قد يؤدي التنميط الجيني الشامل إلى تحسين اختيار العلاج المستهدف للمرضى الذين يعانون من سرطان الظهارة البولية المتحور FGFR3.

سام تشانغ: مرحبا، اسمي سام تشانغ. نحن في GU-ASCO 2024. أنا طبيب مسالك بولية في ناشفيل، تينيسي، وأنا هنا مع الدكتور مايكل باسين. مايكل موجود بالفعل في SUNY Upstate وتم اختياره لحضور جلسة ملخص شفهية سريعة في اجتماع GU ASCO لهذا العام.

إذن يا مايكل، قدم لنا هذا الملخص. إنه ينظر إلى طفرات FGFR وينظر إلى المشهد الوراثي بين أمراض المسار العلوي وأمراض المسار السفلي. هل هذا صحيح؟

حوض مايكل: نعم. FGFR3 هو سائق مساعد معروف في سرطان الظهارة البولية. لذا، أظهرت التجارب السابقة، مثل تجربة PROOF 302، أن أورام الجهاز العلوي لديها بالفعل معدلات أعلى من طفرة FGFR3 هذه. وبعد ذلك مع تجربة THOR التي تم نشرها مؤخرًا، وجدنا أن مثبط FGFR3 ertafitinib قد حسن بالفعل النتائج مقارنة بالعلاج الكيميائي في سرطان الظهارة البولية النقيلي المتحور بـ FGFR، لذلك أردنا أن ننظر إلى ذلك. إذا نظرت إلى تحليل المجموعة الفرعية، فإن أورام الجهاز العلوي كانت في الواقع أفضل قليلاً من أورام الجهاز السفلي من حيث البقاء الإجمالي. لذا، أردنا أن نرى ما هي الاختلافات الموجودة في المشهد الجيني بين الاثنين.

سام تشانغ: بين المسار العلوي –

حوض مايكل: بين القمة.

سام تشانغ: … ضد المسار السفلي.

حوض مايكل: بالضبط. لمعرفة ما الذي يؤدي إلى تحقيق أفضل نتيجة.

سام تشانغ: إذًا، في الواقع، هل قمت بدراسة المرضى في تجربة THOR بناءً على النتائج أم لا؟

حوض مايكل: ليس تحقيق THOR. لذلك فهو جزء من الطب التأسيسي. لذلك ترسل المستشفيات في جميع أنحاء البلاد عينات الأورام الأكثر عدوانية إلى هذا المعهد.

سام تشانغ: يا لكل مؤسسة. قطعاً.

حوض مايكل: يقومون بتسلسل كل هذه الأورام ثم يعطوننا ملفًا وراثيًا. وباستخدام هذا، تمكنا من تحليل الاختلافات بين الاثنين.

سام تشانغ: كم عدد المرضى الذين قمت بزيارتهم وماذا وجدت؟

حوض مايكل: كان لدينا ما مجموعه 10000 مريض بسرطان المثانة وما يزيد عن 2000 مريض في الأطراف العلوية. وبمجرد بحثنا عن طفرات FGFR، كان هناك حوالي 1500 مريض بسرطان المثانة وحوالي 500 مريض بالجهاز العلوي، على الرغم من وجود حوالي 2000 آخرين.

سام تشانغ: ما هي النتائج الرئيسية بعد ذلك؟

حوض مايكل: لذلك وجدنا أن أورام المسار السفلي لها دوافع وراثية أكثر من أورام المسار العلوي. كان لعناصر مثل HER2 وPIK3CA وأورام الجهاز العلوي معدلات أعلى من حالة MSI العالية. ولكن في تجربة THOR، كان جميع هؤلاء المرضى في مرحلة ما بعد العلاج المناعي. لذلك افترضنا أن هؤلاء المرضى ربما كانوا أيضًا في مرحلة ما بعد العلاج المناعي. لذلك عندما نذهب إلى علاجات الخط الثالث مثل مثبطات FGFR3، كان لدى مرضى سرطان المثانة، وأورام الجهاز السفلي، عدد أكبر من العوامل المساعدة. ربما لهذا السبب كانوا أسوأ قليلاً من النفقات العامة.

سام تشانغ: في جوهر الأمر، لم نفعل ذلك لأنه كان لديهم بالفعل تحفيز مشترك. الآن، هل وجدت أن أيًا منها فعال، أم أن هذه هي الوحيدة التي يمكن أن تؤدي إلى تقدم السرطان ومن المرجح أن تكون عدوانية؟ هل هناك بعض المناطق القابلة للتنفيذ والتي يتم التعبير عنها بشكل مفرط في الممر السفلي مقابل المنطقة العلوية؟

حوض مايكل: نعم. لذا فإن HER2 هو واحد منها. PIK3CA. و TURBT شيء آخر. ولكن في نهاية المطاف، يعود الأمر إلى أساس شخصي للغاية. وبشكل أكثر واقعية، يجب على جميع المرضى الخضوع لهذا التنميط الجيني لمعرفة ما إذا كانت لديهم هذه الطفرات لاستهدافها.

سام تشانغ: ما هو بالضبط، ما هي أنواع الأورام الموجودة بالفعل في العينة وما هي.

حوض مايكل: بالضبط.

سام تشانغ: ومن ثم، هل كان هناك أي منهم، وربما لا تعرف الإجابة على هذا السؤال، هل كان هناك أي مرضى لديهم بالفعل أنماط المسار العلوي والسفلي؟ هل طفراتهم متشابهة أم مختلفة مع طفرة FGFR؟

حوض مايكل: لسوء الحظ ليس لدينا تلك البيانات. لذا فإن أحد القيود هو أننا لا نملك بيانات سريرية ونتائج من هذا. لذلك نحن لا نعرف ما هي العلاجات التي تلقوها، أو كيف كان حالهم بعد تلقي نوع من العلاج الموجه. ما أردت أن أقول.

سام تشانغ: نعم إذن هذا تخمين فيما يتعلق بالاستجابة المتزايدة في المسار العلوي لنوع MSI. وهل حصلوا على علاج لها؟ هل فعلوا؟ إني أرى. إني أرى.

حوض مايكل: وهذا سوف يولد الفرضية.

سام تشانغ: بالضبط. مع هذه الاختلافات، قد تعتقد أن النهج قد يحدث في النهاية. نحن نعتبرهم جراحين. أوه، إنهما متشابهان جدًا، لكن في الواقع يمكن أن يكونا مختلفين تمامًا.

حوض مايكل: بالضبط.

سام تشانغ: وبالتالي، فيما يتعلق بالتعبير العام عن FGFR3، هناك هيمنة أكبر في المنطقة العليا مقارنة بمنطقة FGFR3.

حوض مايكل: السيطرة على الممر العلوي أكثر. بشكل عام، نظرنا إلى نوع الطفرات، لذلك بين المجموعتين، كانت الأغلبية عبارة عن طفرات متغيرة قصيرة. ولا توجد فروق حقيقية بين الأنواع الأخرى، مثل الاندماج وإعادة الترتيب.

سام تشانغ: نعم لذلك، من خلال هذا التقييم، تنظر FoundationOne إلى مجموعة كبيرة من النماذج، سواء في المسار العلوي أو المسار السفلي. ما هو العائد الآن للطبيب الممارس؟

حوض مايكل: لذلك يجب على معظم المرضى إجراء اختبارات جينية لفهم العوامل المساعدة لكل شخص. وفي برنامج أكبر، سجلت تجربة THOR المرضى الذين يعانون من مثبطات FGFR3. ليس بالضرورة –

سام تشانغ: خذ هذه الأشياء الأخرى في الاعتبار.

حوض مايكل: … يميز الآخرين.

سام تشانغ: بالضبط.

حوض مايكل: لذلك، في المستقبل، قد ننظر في التنميط الجيني لمرضى FGFR3. هل يُحدث تثبيط FGFR فرقًا في اختيار أولئك الذين لديهم طفرات FGFR3، أم أنها متشابهة بين أورام المسار العلوي وأورام المسار السفلي؟ هل يقود السائقون الآخرون في الواقع أورام الجهاز السفلي إلى نتائج أسوأ؟

سام تشانغ: وضمن هذه المجموعة من المرضى قد يحدث ذلك بالفعل، وفي الواقع أي FGFR3 قد يملي نتائجهم النهائية. قد يحدد الإردافيتينيب في النهاية ماهية آثاره—

حوض مايكل: بالضبط.

سام تشانغ: … في مواجهة أولئك الذين ليس لديهم بالفعل هؤلاء السائقون المساعدون. قد تعتقد أنهم سوف يستجيبون بشكل أفضل للإردافيتينيب.

حوض مايكل: من الناحية النظرية، سيكون هذا سكانًا نقيين جدًا.

سام تشانغ: يجب أن أعرف إذًا، ما هي الخطوة التالية بناءً على بحثك؟ الى اين تتجه تاليا؟ هل سترى هذا اللقاء بشكل مختلف؟ هل ستستمر في التركيز على طفرات FGFR3؟ ما هي خطوتك التالية في مجال البحث؟

حوض مايكل: حسنًا، أعتقد أن الخطوة التالية هي إجراء تحليل لاحق لمرضى تجربة THOR ومعرفة ما إذا كان بإمكاننا الحصول على ملفاتهم الجينية ومعرفة نوع الطفرات التي يمتلكها كل مريض وكيف يفعلون بناءً على تلك الطفرات. . وإذا كانت هناك عوامل مشتركة أخرى تلعب دورًا في النتيجة؟

سام تشانغ: هل لديك أي منها، هذه كلها من الأنسجة.

حوض مايكل: نعم.

سام تشانغ: هل قمت بإجراء أي اختبار مصل لمعرفة ما إذا كان هناك أي اختلافات في السلالة الجرثومية لدى هؤلاء المرضى؟

حوض مايكل: لم نفعل ذلك.

سام تشانغ: نعم

حوض مايكل: لم نفعل ذلك. رأينا –

سام تشانغ: لكنك تضحك وتفكر في الأمر.

حوض مايكل: كان هناك واحد آخر. لذلك نظرنا فقط إلى كتلة نسيجية واحدة، لذلك لا يأخذ في الاعتبار بالضرورة عدم تجانس الورم بين الورم بأكمله. لكنه يمثل حجم الورم التمثيلي لعلم الأمراض المتسلسل.

سام تشانغ: يجب أن أعرف كل شيء على ما يرام. حسنًا، مايكل، شكرًا جزيلاً لقضاء بعض الوقت معنا، ولكننا نتطلع إلى… أعتقد أنها فكرة رائعة أن نركز حقًا على سكان THOR، سواء كانوا مستجيبين أم لا، ونرى ما الذي سيفعلونه المشهد الجيني هو. FGFR3 موجود في نظام الطفرات.

حوض مايكل: نعم

سام تشانغ: نحن نتطلع إلى أبحاثك المستقبلية ونشكرك على قضاء بعض الوقت معنا.

حوض مايكل: وأنا أقدر ذلك. شكرا لك دكتور تشانغ.